הקשר בין תסמינים נפשיים לטיפולי הפריה חוץ-גופית: מנגנוני פעולה והשפעה על המהלך ותוצאי הטיפול

ד"ר גבי אייזנברג רומנו, גב' הדס מייבום, ד"ר מיקי בלוך – המרכז לבריאות הנפש של האישה, המערך הפסיכיאטרי, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי, תל אביב

נשים הלוקות באי פריון חוות זאת כאירוע חיים מעורר דחק. מספר מחקרים התייחסו להופעת תסמינים חרדתיים ודיכאוניים בנשים המטופלות בטיפולי הפריה חוץ-גופית. נמצא כי בנשים הלוקות באי פריון לקו 37% בתסמינים דיכאוניים בסקלת בק לדיכאון (BDI), שיעור הכפול מזה של קבוצת הביקורת (1). במחקר שהתפרסם על ידי ניוטון וחבריו, נמצא כי לפני תחילת מחזור ההפריה החוץ-גופית דיווחו 11.6% מהנשים המטופלות על תסמינים דיכאוניים ו-10.6% דיווחו על תסמינים חרדתיים, שיעור שעלה ל-25.4% ול-14.2% בהתאמה, לאחר כישלון המחזור הטיפולי (2). במחקרים אחרים נמצא כי לפי שאלון בריאות כללי (GHQ), לקו 33% מהנשים בתסמינים דיכאוניים עוד לפני תחילת טיפולי הפריון, שיעור שעלה ל-43% לאחר הטיפול 3)). עוד נמצא כי 30% מהנשים הלוקות באי פריון ממלאות קריטריונים להפרעה דיכאונית או חרדתית, וההפרעה הנפוצה ביותר הייתה דיכאון מז'ורי (4). במחקר זה לא אובחנו רוב הנשים שלקו בהפרעה פסיכיאטרית, ורק מיעוט מאלה שאובחנו טופלו למרות החשיבות הברורה בהגעה לרמיסיה בנשים אלה. ייתכן כי הסבר אפשרי לעובדה כי דיכאון בד"כ אינו מזוהה בסיטואציה, הוא הימנעותם של הזוגות מדיווח על התסמינים לצוות המטפל. נוסף על כך, יש לציין כי ברוב היחידות להפריה חוץ-גופית אין תשאול פסיכיאטרי רוטיני.
במחקר שנערך במחלקתנו בשיתוף עם היחידה להפריה חוץ-גופית, בדקנו נשים לקראת מחזור טיפול פריון ראשון או שני ובמהלכם באמצעות ריאיון פסיכיאטרי מובנה (SCID). מצאנו כי 20% מתוך 108 הנבדקות סבלו מהפרעה פסיכיאטרית בציר ראשון, בעבר או בהווה. באופן משמעותי פיתחו נשים אלה יותר סמפטומים דיכאונים וחרדתיים (p=0.0003 ו-p=0.03720 בהתאמה) במהלך המחזור הטיפולי ביחס לנשים שלא לקו בהפרעה פסיכיאטרית. נוסף על כך, נמצאה שונות בתבנית התגובה של רמות הקורטיזול. נשים שסבלו מהפרעה פסיכיאטרית בציר ראשון הדגימו דיכוי של תגובת הקורטיזול במהלך המחזור הטיפולי. נוסף על כך, רמת הקורטיזול בשלב ההשרשה נמצאה ביחס הפוך לנוכחות תסמינים דיכאוניים או חרדתיים (מאמר בהכנה, מרפאה לבריאות הנפש, המרכז הרפואי ת"א ע"ש סוראסקי). נתונים אלה עשויים להצביע על תגובה פיזיולוגית ופסיכולוגית שונה בנשים עם הפרעה פסיכיאטרית אפקטיבית או חרדתית.
זה שנים ידוע כי קיום מצב דיכאוני טרם הכניסה להיריון עשוי להשפיע על הסיכון להפלה בנשים שחוו הפלות חוזרות (5). עוד נמצא כי נשים בהיריון עם תסמינים דיכאוניים נמצאות בסיכון גבוה יותר ללידה מוקדמת (6). לאחרונה, פורסמו מספר מחקרים העוסקים בקשר שבין הפרעות פסיכיאטריות לאי פריון. רמת דחק בסיסית (חריף ומתמשך) נמצאה כמשפיעה על תוצאים ביולוגיים, כגון מספר ביציות שנשאבו והופרו. נמצאה גם השפעה על תוצאת היריון חיובית בבדיקת hcG β, לידת חי ומשקל הלידה (7). ההנחה היא כי טיפולי הפריה חוץ-גופית והציפייה לטיפול הם מקור משמעותי לדחק עבור נשים הלוקות באי פריון. בהמשך לכך, ייתכן כי הדחק הנפשי משפיע על תוצאות טיפולי ההפריה החוץ-גופית. אכן נמצא כי נשים שחוו רמת דחק פסיכולוגי גבוהה יותר לפני תחילת הטיפול, כשלו יותר בטיפולי ההפריה מנשים עם רמת דחק נמוכה (8). נוסף על כך, קיים הרושם שאף על פי שבכל הנשים המטופלות בטיפולי הפריה, תגובת הדחק קשורה לטיפולים כושלים חוזרים (חוסר היכולת להרות), בזוגות שבהם הסיבה לאי הפריון אינה ברורה (Functional/Unexplained Infertility) קיימת תגובתיות פסיכולוגית מוגברת. במחקר שפרסם פסינו, נמצאו הבדלים בתוצאות שאלוני דיכאון וחרדה בין נבדקים עם סיבה אורגנית לאי פריון לבין נבדקים הלוקים באי פריון באטיולוגיה לא ברורה. ציוניהם של הנבדקים בקבוצה הראשונה היו גבוהים יותר בשאלון המילטון לדיכאון ((HAM-D לעומת נבדקי הקבוצה השנייה שציוניהם בשאלון המילטון לחרדה (HAM-A) היו גבוהים יותר. במחקר זה נוכחות תכונות חרדתיות אפילו ברמה תת-ספית להפרעת חרדה מלאה, והנטייה לדיכוי כעס, הצביעו על סיכון הגדול פי 4-3 ללקות באי פריון על רקע לא מוסבר לעומת אי פריון על רקע אורגני. תוצאות אלה מעלות את האפשרות לזיהוי תת-קבוצה של מטופלות הלוקות באי פריון, שבהן קיימת הסתגלות פסיכולוגית לקויה (מעבר לדחק הנגרם כתוצאה מכישלונות חוזרים להרות). ייתכן שלנטייה זו משמעות לגבי ההופעה, האיפיון והמהלך של הפרעת הפריון (9). לנוכח האמור, האם קיים הסבר ביולוגי בתחום המחקר הבסיסי לממצאים אלה?

השפעת דחק כרוני על מערכת החיסון ואחזקת ההיריון
דחק כרוני משפעל את ציר ההיפותלמוס-היפופיזה-אדרנל ואת מערכת העצבים הסימפתטית (10). במצב זה קיים דיכוי של גורמים שונים במערכת החיסון, כגון: פגיעה בהתבטאות אנטיגנים שונים ובהתרבות תאי T. השינוי מתרחש בעיקר על ידי עלייה בהפרשה של קטכולאמינים ו/או הורמונים גלוקוקורטיקואידיים (12,11). ממצאים ממחקרים באדם ובחיות מראים שהורמונים גלוקוקורטיקואידיים וקטכולאמיניים הם שני המתווכים העיקריים בהשפעת הדחק על התגובה החיסונית הגורמת לירידה בפעילות חיסונית תאית (בעיקר תאי (NK (31). כמו כן, קיימות עדויות לכך שדחק פסיכולוגי כרוני עלול לפגוע ביכולתו של גלוקוקורטיקואיד סינתטי (דקסהמתזון) לעכב יצירת ציטוקינים פרואינפלמטוריים (מעודדי דלקת) (14). כתוצאה מכך, במהלך מצב דחק קיימת עלייה בביטוי ציטוקנים פרואינפלמטוריים, כגון:
Interleukin-1β (IL-1 β) ו-Tumor Necrosis Factor-α וירידה בביטוי IL-2, MHC ,Class II Molecules (Major Histocompatibility Complex) ובפעילות תאי NK.
במטופלים הלוקים בדיכאון מז'ורי קיימת פעילות יתר של ציר ההיפותלמוס-היפופיזה-אדרנל, המתאפיינת בירידה ברגישות להשפעה המעכבת של גלוקוקרטיקואידים 15)). במצב זה לא קיימת הפחתה בביטויים ובפעילותם של מרבית הציטוקינים (16).
מחקרים שפורסמו לאחרונה, מצביעים על חיוניותה של סביבה חיסונית מאוזנת היטב לאחזקת היריון, עם רמה נמוכה של ציטוקינים מסוג Th1 ורמת גבוהה של ציטוקינים נוגדי דלקת מסוג Th2 (71). בנשים הרות קיימת סטייה לטובת ציטוקינים מסוג Th2, בעוד בנשים הלוקות בהפלות חוזרות קיימת סטייה לכיוון ציטוקינים מסוג Th1. ייתכן כי סך השינויים האימוניים שצוינו בשל השפעת מצבים נפשיים פתולוגיים, גורמים במצבי דחק ודיכאון לדומיננטיות של ציטוקינים מסוג Th1. ואכן, מחקרים הראו כי נבדקות שהפילו והראו תסמינים דיכאוניים הפגינו מאפיינים של עלייה ב-Th1 (5). מחקרי חיות אישרו כי ציטוקינים מסוג Th1, כגון IL-1 β, גורמים להפלה בעכברות (5), וכן כי בעכברות הרות הזרקה של ציטוקינים מסוג Th1, כגון IFN-γ ו-TNF-α, גרמו לספיגה מוגברת משמעותית של העובר (18). יתרה מכך, נצפתה עלייה משמעותית ברמות TNF-α ומספר תאי CD-8 בדיסידואה של נשים שלקו בהפלות ספונטניות וקיבלו ציון גבוה בשאלוני דחק (17). לנוכח נתונים אלה, ייתכן כי ציטוקינים אלה גורמים לתהליכים המובילים לווסקוליטיס המשפיעה על אספקת הדם מהאם לעובר, הנחשבת לסיבה מובילה להפלות בנשים עם תסמינים דיכאוניים.

סיכום
לנוכח ממצאי המחקרים, נראה כי הפרעות בתחום מצב הרוח והחרדה רווחות בקרב נשים המטופלות בטיפולי הפריה, וכי התסמינים מחמירים במהלך המחזור הטיפולי. מעבר לכך, יש מקום לסברה כי הימצאות הפרעה פסיכיאטרית בתחום האפקטיבי-חרדתי עשויה להוות גורם מחבל בסיכוי להרות באמצעות טיפולי ההפריה ועשויה להשפיע על מהלך ההיריון. ממצאים אלה מגובים בתוצאות מחקרים בתחום מחקר היסוד המצביעים על שינויים החלים במערכת החיסונית העשויים לסכן את המשך ההיריון אם הושג. לפיכך, אם מטופלת העומדת בפני טיפולי פריון מציגה תסמינים בעלי אופי חרדתי-דיכאוני יש מקום לשקול התערבות טיפולית.
מה הן האפשרויות הטיפוליות העומדות בפנינו?
הבחירה הטיפולית המקובלת למטופלות פריון הלוקות בתסמינים חרדתיים או דיכאוניים משמעותיים קלינית היא הפסיכותרפיה. הרציונל העומד מאחורי בחירה טיפולית זו, הוא הרצון להימנע כביכול מהפרעה לניסיונות להרות, מאינטראקציות בין תרופתיות ומהסיכון לעובר. אכן, טיפול בגישה קוגניטיבית התנהגותית הוכח כמוריד רמת דחק בנשים המטופלות בטיפולי פריון. נוסף על פסיכותרפיה, קיימת אפשרות של ייעוץ, אם כי במחקרים שונים נמצא כי אחוז נמוך של מטופלות הפריון מטופלות בדרך זאת (4). נוסף על האפשרות הטיפולית בפסיכותרפיה, אין לשלול גם שימוש בטיפול תרופתי בסיטואציה זאת. ניתן אף לומר כי קיימים מספר פקטורים התומכים בטיפול תרופתי נוגד דיכאון במטופלות בטיפולי פריון הלוקות בתסמינים דיכאוניים וחרדתיים. ראשית, קיים בסיס מחקרי להניח כי תיתכן השפעה מיטיבה של נוגדי הדיכאון על תוצאים מיילדותיים ופסיכיאטריים דרך נרמול התגובה האימונית. מעבר לזאת, טיפול תרופתי הוא זמין יותר הן מבחינת כח אדם והן מבחינה כלכלית ביחס לטיפול פסיכותרפי, ובעיקר במערכת הבריאות הציבורית. ניסיוננו הקליני מראה כי נשים המטופלות בתרופות נוגדות דיכאון לפני טיפולי הפריון, פונות באופן עצמאי לייעוץ פסיכיאטרי בנושא הטיפול התרופתי במהלך טיפולי הפריון. בסקירה של המאמרים שפורסמו לאחרונה בנושא השפעת טיפול בתרופות נוגדות דיכאון מסוג SSRI על העובר, לא נמצאו עדויות ברורות לעלייה משמעותית בסיכון למומים מולדים מז'וריים, בהתייחס ל-SSRIs ככלל, למרות קיומם של עבודות המצביעות על תרופות ספציפיות, כגון פרוקסטין ופלואוקסטין העשויות להגביר את הסיכון למומים מסוימים. יש לציין שהמומים המוזכרים נדירים וכי הסיכון האבסולוטי הוא נמוך (20,19). עם זאת, יש לציין כי לא נמצא כל מידע מבוסס עובדתית על טיפול נוגד דיכאון בשלב טיפולי הפוריות.
לנוכח היעדר ידע מבוסס מחקרית מספק ובהתחשב בהשפעת תסמיני דיכאון וחרדה הן על הסיכוי להרות והן על מהלך ההיריון, אנו חשים כי יש מקום לבדיקה אמפירית של נושא הטיפול התרופתי נוגד הדיכאון בנשים המטופלות בטיפולי פריון. טיפול תרופתי מסוג זה יכול לתת מענה זמין לתסמינים נפשיים קשים שהם נפוצים מאוד ופוגעים הן באיכות חייה של מטופלת הפריון, וייתכן שגם בהצלחת הטיפולים עצמם..

References

1.    Domar AD, Broome A, Zuttermeister PC, et al. The prevalence and predictability of depression in infertile women. Fertil Steril 1992;58:1158-1163
2.    Newton CR, Hearn MT, Yuzpe AA. Psychological assessment and follow-up after in vitro fertilization: assessing the impact of failure. Fertil Steril 1990;54:879-886
3.    Lok IH, Lee DT, Cheung LP, et al. Psychiatric morbidity amongst infertile Chinese women undergoing treatment with assisted reproductive technology and the impact of treatment failure. Gynecol Obstet Invest 2002;53:195-199
4.    Volgsten H, Skoog Svanberg A, Ekselius L, et al. Prevalence of psychiatric disorders in infertile women and men undergoing in vitro fertilization treatment. Hum Reprod Advance Access published online on June, 2008
5.    Sugiura-Ogasawara M, Furukawa TA, Nakano Y, et al. Depression as a potential causal factor in recurrent spontaneous aborters. Hum Reproduction 2002;17(10):2580-2584
6.    Li D, Liu L, Odouli R. Presence of depressive symptoms during early pregnancy and the risk of preterm delivery: a prospective cohort study. Hum Reprod Advance Access published online on October, 2008
7.    Klonoff-Cohen H, Chu E, Natarajan L, et al. A prospective study stress among women undergoing in vitro fertilization or gamete intrafallopian transfer. Fertil steril 2008;76(4):675-687
8.    Csemiczky G, Landgren BM, Collins A. The influence of stress and state anxiety on the outcome of IVF-treatment: psychological and endocrinological assessment of Swedish women entering IVF-treatment. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79(2):113-118
9.    Fassino S, Piero A, Boggio S, et al. Anxiety, depression and anger suppression in infertile couples: a controlled study. Hum Reprod 2002;17(11):2986-2994
10.    Elenkov I J, Chrousos GP, Wilder R L. Neuroendocrine regulation of IL-12 and TNF-alpha/IL-10 balance. Clinical implications. Ann NY Acad Sci
2000;917:94-105
11.    Antoni MH, Lutgendorf SK, Cole SW, et al. The influence of bio-behavioural factors on tumour biology: pathways and mechanisms. Nat Rev Cancer 2006;6(3):240-248
12.    Landmann R. Beta-adrenergic receptors in human leukocyte subpopulations. Eur J Clin Invest 1992;22LSuppl 1):30-36
13.    Elenkov IJ, Iezzoni DG, Dalye A, et al .Cytokine dysregulation, inflammation and well-being. Neuroimmunomodulation 2005;12(5): 255-269
14.    Miller GE, Cohen S, Ritchey AK. Chronic psychological stress and the regulation of pro-inflammatory cytokines: a glucocorticoid-resistance model Health Psychol;2002:21(6):531-541
15.    Pariante CM, Miller AH. Glucocorticoid receptors in major depression: relevance to pathophysiology and treatment. Biol Psychiatry 2001;49(5):391-404
16.    Ramirez F, Fowell DJ, Puklavec M, et al. Glucocorticoids promote a TH2 cytokine response by CD4+ T cells in vitro. J Immunol 1996;156(7):2406-2412
17.    Ark P, Rose M, Hertwig K, et al. Stress and immune mediators in miscaraigge. Hum Reprod 2001;16 (7):1505-1511
18.    Kwak-Kim JYH, Chung-Bang HS, Ng SC, et al. Increased T helper 1 cytokine responses by circulating T cells are present in women with recurrent pregnancy losses and in infertile women with multiple implantation failures after IVF. Hum Reprod 2003;18(4):767-773
19.    Louik C, Lin AE, Werler MM, et al. First-Trimester use of Selective Serotonin-Reuptake Inhibitors and the risk of birth defects. NEJM
2007;356(26):2675-2683
20.    Diav-Citrin O, Shechtman S, Weinbaum D, et al. Paroxetine and fluoxetine in pregnancy: a prospective,multicentre, controlled,observational study. Br J Clin Pharmacol 2008;66(5):695-705